En tiempos protohistóricos, los vacceos, celtíberos, tenían en esta zona una de sus ciudades, Intercatia. Cuando los romanos consolidaron su dominio integraron las tierras entre Esla y Duero en el convento jurídico cluniense. De su paso quedan diversos restos aparecidos en el término (“tegulas”, cerámica y molinos circulares).
Los godos llamaron a estas llanuras cerealistas “Campi gothorum”.

Tras la invasión musulmana resultó destruido un castillo con sus murallas, alzadas en El Castro. A finales del siglo IX, Alfonso III inicia la repoblación para asegurar la frontera, trayendo gentes de variados lugares, muchos de los cuales acabaron como despoblados (El Salvador, San Martín de los Rascones, Villanueva del Río y El Otero).

Villamayor formó parte del alfoz villalpandino. Tuvo fuero (1157) y, un siglo más tarde, dos iglesias. Por su importancia contaba con azogues, lugares de venta diaria, y mercado semanal.

Tras las convulsiones de la Guerra de la Independencia, a mediados del siglo XIX, se integró con el resto del alfoz en la provincia de Zamora.