Los yacimientos de El Valle, El Tomillar o El Hornico sitúan sus primeros asentamientos humanos en el Neolítico, la Cultura Campaniforme y el Bronce Final; mientras que los vestigios romanos dejan su huella en la vieja calzada y en los restos de Marialba la Alta.

El actual emplazamiento del pueblo se sitúa en la época medieval, cuya primera mención data de 1103, destacando la donación realizada por Alfonso VII en 1139 al Obispo Bernardo de Zamora, quien dará un Fuero en 1146 para relanzar la repoblación. Los agobios financieros del rey Felipe II propiciaron la venta de Fresno en 1574 por dos millones y medio de maravedíes.

Los despoblados de Busianos y Marialba formaban parte de su territorio a mediados del siglo XVIII. Entre los mayores propietarios figuraban la Mitra de Zamora y los conventos de Santo Domingo y de Santa Sofía de Toro. En el siglo XIX conoció la destrucción causada por las tropas francesas y las adquisiciones de bienes eclesiásticos por Manuel Villachica en la Desamortización y, un siglo después, surgieron la construcción del canal Toro-Zamora, la expansión del regadío y la actual fábrica de quesos.